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Todos os que retornaram ficam em quarentena, recebem uma pulseira de identificação e, gradativamente, voltam a suas famílias.A série gira em torno da vida de algumas dessas 4.400 pessoas que retornaram e agora têm de retomar a sua vida interrompida. Logo após serem liberadas, alguns começam a experimentar novos e inexplicáveis superpoderes. Está nas mãos dos agentes Tom Baldwin e Diana Skouris descobrir o mistério por trás dos 4400. A linha mestra da história sugere que eles foram abduzidos por seres humanos do futuro, por serem a única esperança de salvação da humanidade no seu tempo. Parece haver um plano por trás dos 4400, embora ainda não esteja claro qual seja.